高齢者不眠への対応

不眠症は罹患頻度の⾼い代表的な精神疾患のひとつです。成⼈の30％以上が⼊眠困難、中途覚醒、早朝覚醒、熟眠困難などいずれかの不眠症状を有し、6〜10％が不眠症（原発性不眠症、精神⽣理性不眠症、その他の⼆次性不眠症など）に罹患しています。

厚⽣労働省研究班の調査によれば、睡眠薬の処⽅率は近年増加を続け、2009年の⽇本の⼀般成⼈における3ヶ⽉処⽅率は4.8％に⾄っています。すなわち、睡眠薬は⽇本の成⼈の20⼈に1⼈が服⽤している汎⽤薬なのです。とりわけ50歳以上の中⾼年層では、うつ病や⽣活習慣病などの罹患率が増加するため不眠も⾼頻度にみられますが、使⽤頻度の⾼いベンゾジアゼピン系睡眠薬のリスク・ベネフィット⽐が不良であることがメタ解析等で明らかにされています。

また、不眠の出現率が⾼いにもかかわらずその有効な対策法が開発されていない認知症や発達障害などの精神神経疾患も多く、エビデンスが乏しいままに抗精神病薬などの催眠鎮静系薬物がoff labelで汎⽤されている現状も危惧されています。

そこで今回は高齢者の不眠症治療に対する治療的アプローチにおけるひとつの論文をご紹介します。

Pharmacotherapies for sleep disturbances in dementia.

夜間睡眠時間の短縮、睡眠の断片化、夜間徘徊、昼間の眠気などの睡眠障害は、認知症における一般的な臨床的問題であり、介護者の苦痛、医療費の増加、施設入所の増加と関連している。これらの問題を管理するための第一選択のアプローチとして非薬物治療が推奨されているが、薬物治療はしばしば模索され、使用されている。しかし、この臨床的に脆弱な集団における様々な催眠薬の有効性と副作用については、かなりの不確実性がある。uk/alois）を2020年2月19日にCochrane Dementia and Cognitive Improvement Groupの専門登録簿であるALOIS（ .uk/alois）で検索した。[SELECTION CRITERIA]我々は、ベースラインで睡眠障害が確認されている認知症患者の睡眠改善を主な目的とし、薬物とプラセボを比較した無作為化比較試験（RCT）を対象とした[DATA COLLECTION AND ANALYSIS]2名のレビュー執筆者が独立して、試験デザイン、バイアスのリスク、結果に関するデータを抽出した。治療効果の指標として平均差（MD）またはリスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を用い、可能であれば固定効果モデルを用いて結果を合成した。要約表に含まれる主要アウトカムは、介護者のパネルの助けを借りて選択した。エビデンスの確実性を評価するためにGRADE法を用いた。主要結果]以下を調査している9件の適格なRCTが見つかりました。メラトニン（5件の研究、n = 222、5件の研究があったが、メタ解析に適した主要な睡眠転帰に関するデータが得られたのは2件のみ）、鎮静型抗うつ薬トラゾドン（1件の研究、n = 30）、メラトニン受容体作動薬ラメルテオン（1件の研究、n = 74、査読付き出版物なし）、およびオレキシン拮抗薬スボレキサントとレムボレキサント（2件の研究、n = 323）を研究している9件の適格なRCTが見つかった。トラゾドン研究の参加者とメラトニン研究のほとんどの参加者はアルツハイマー病（AD）による中等度から重度の認知症を有していた；ラメルテオン研究とオレキシン拮抗薬研究の参加者は軽度から中等度のADを有していた。参加者はベースライン時に様々な一般的な睡眠問題を抱えていた。睡眠の主要な転帰は、アクチグラフィまたはポリソムノグラフィーを用いて測定された。1件の研究では、メラトニン治療と光治療が併用された。副作用を体系的に評価した研究は4件のみであった。全体的に、これらの研究はバイアスのリスクが低いか、不明確であると考えられた。我々は、10mgまでのメラトニン投与は、ADと睡眠障害を持つ人々の8～10週間の主要な睡眠の結果にほとんど影響を与えないか、あるいは全く影響を与えないかもしれないという不確実性の低い証拠を発見しました。我々は、我々の主要な睡眠アウトカムである夜間総睡眠時間（TNST）（MD 10.68分、95％CI -16.22～37.59；2件の研究、n=184）と昼間と夜間の睡眠の比率（MD -0.13、95％CI -0.29～0.03；2件の研究、n=184）の2つのデータを合成することができた。単一の研究から、睡眠効率、睡眠開始後の覚醒時間、夜間の覚醒回数、または平均睡眠時間に対するメラトニンの効果を示す証拠は見出されなかった。メラトニンの重篤な副作用は報告されていませんでした。我々は、トラゾドン50mgを2週間投与することで、中等度から重度のAD患者におけるTNST（MD 42.46分、95％CI 0.9～84.0；1研究、n=30）および睡眠効率（MD 8.53％、95％CI 1.9～15.1；1研究、n=30）を改善する可能性があるという低確度のエビデンスを発見した。睡眠導入後の覚醒時間に対する効果は、非常に深刻な不正確さのために不確かであった（MD -20.41分、95％CI -60.4～19.6；1件の研究、n = 30）。夜間の覚醒回数（MD -3.71、95％CI -8.2～0.8；1研究、n = 30）または日中の睡眠時間（MD 5.12分、95％CI -28.2～38.4）にはほとんど影響がないかもしれない。トラゾドンの重篤な副作用は報告されなかった。ラメルテオン8mgを調査した小規模（n = 74）の第2相試験は、スポンサーのウェブサイトに要約形式でのみ報告された。我々は、証拠の確実性は低いと考えた。ラメルテオンが夜間睡眠の結果に重要な影響を及ぼすという証拠はありませんでした。重篤な副作用はありませんでした。軽度から中等度のAD患者がオレキシン拮抗薬を4週間服用すると、おそらくTNSTが増加するという中程度の確実性の証拠が得られた（MD 28.2分、95％CI 11.1～45.3；1件の研究、n=274）。3; 1研究、n = 274）を増加させ、睡眠導入後の覚醒時間を減少させる（MD -15.7分、95％CI -28.1から-3.3：1研究、n = 274）が、覚醒回数（MD 0.0、95％CI -0.5から0.5：1研究、n = 274）にはほとんど、または全く影響を与えていない。睡眠効率のわずかな増加（MD 4.26％、95％CI 1.26～7.26；2件の研究、n = 312）と関連している可能性があり、睡眠潜時には明確な影響はなく（MD -12.1分、95％CI -25.9～1.7；1件の研究、n = 274）、睡眠発作の平均持続時間にはほとんどまたは全く影響を与えない（MD -2.42分、95％CI -5.53～0.7；1件の研究、n = 38）。有害事象は、オレキシン拮抗薬を服用している参加者の間では、プラセボを服用している参加者よりも一般的ではなかった（RR 1.29、95％CI 0.83～1.99；2件の研究、n = 323）。特に、ベンゾジアゼピン系や非ベンゾジアゼピン系催眠薬を含む多くの広く処方されている薬物のRCTはなかったが、これらの一般的な治療法の利点とリスクのバランスについてはかなりの不確実性がある。我々は、メラトニン（10mgまで）またはメラトニン受容体アゴニストの有益な効果を示す証拠を発見しなかった。トラゾドンとオレキシン拮抗薬による睡眠転帰に対する有益な効果の証拠がいくつかあり、これらの小規模試験では有害な効果の証拠はなかったが、より明確な結論を得るには、より広範な参加者を対象とした大規模な試験が必要である。今後の試験では、副作用の体系的評価が不可欠である。2)

抗うつ薬であるトラゾドン（一般名デジレル(適応外処方)）、オレキシン受容体拮抗薬について一定の効果を得るものの、多用されるメラトニン受容体アゴニスト（ラメルテオン（一般名ロゼレム））の睡眠障害への効果が乏しいといった結語に至っております。高齢者に対しては原則非薬物療法における治療的アプローチを検討していく必要がある。具体的には規則正しい生活リズム、休日も同じ時間に起床すること、日中日光に浴びること、寝床には眠くなってから入ることや午後の時間でのお昼寝（30分程度）、就寝前のカフェインや喫煙を避けることが有用とされています3) それでも解決せずに睡眠に伴う疲労感やストレスを感じられる際には、睡眠障害に隠れた疾患を鑑別しながら、非ベンゾジアゼピン睡眠薬から病態合わせ、副作用と主作用のバランスがとれた薬物療法を検討しましょう。

参考文献

日本睡眠学会　「睡眠薬の適切な使用と休薬のための診療ガイドライン」
McCleery Jenny et al:The Cochrane database of systematic reviews 2020 1115 Vol. 11
内山真:睡眠のヒント　中央公論社　2014 1

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