共生してきた４年を終え私たちの生活様式も大きく変わりました
人の接面が減り、在宅ワークやオンライン授業に伴い集団相互作用に不足から中学生の不登校も桁違いに増え続けています
年度 小学校の不登校 中学校の不登校 高等学校の不登校１）
生徒数と割合で示したものになります
平成26年度 25,864人(0.39%) 97,033人(2.76%) 53,156人(1.59%)
平成27年度 27,583人(0.42%) 98,408人(2.83%) 49,563人(1.49%)
平成28年度 30,448人(0.47%) 103,235人(3.01%)48,565人(1.46%)
平成29年度 35,032人(0.54%) 108,999人(3.25%)49,643人(1.51%)
平成30年度 44,841人(0.7%) 119,687人(3.65%)52,723人(1.63%)
令和元年度 53,350人(0.83%) 127,922人(3.94%)50,100人(1.58%)
令和2年度 63,350人(1.0%) 132,777人(4.09%)43,051人(1.39%)
令和3年度 81,498人(1.3%) 163,442人(5.0%) 50,985人(1.7%)
令和4年度 105,112人(1.7%) 193,936人(5.98%)60,575人(2.0%)
過去９年間において小学生では約４倍
中核性は約2,5倍 高校生では約30％増といずれの学童も増加傾向にありますが、成熟度の低い小学生の不登校の問題は今後社会的に肥大化した問題となってくることでしょう
社会的な問題としても難しい対応が迫られるpost-Covid-Ageにおいていま直面化しているのはコロナ後遺症患者様の２次治療です。当院ではコロナ後遺症外来は行っておりませんがお問い合わせや不定愁訴で来られる方も多く連携病院からの叡智をいただき治療して参りましたが治療の裏付けとなる論文で出てきましたので今日は皆さまと共有させてください
Treatment of 95 post-Covid patients with SSRIs 2)
SSRIによる新型コロナウイルス感染症後の患者95人の治療
Abstract
After Covid-19 infection, 12.5% develops post-Covid-syndrome (PCS). Symptoms indicate numerous affected organ systems. After a year, chronic fatigue, dysautonomia and neurological and neuropsychiatric complaints predominate. In this study, 95 PCS patients were treated with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). This study used an exploratory questionnaire and found that two-thirds of patients had a reasonably good to strong response on SSRIs, over a quarter of patients had moderate response, while 10% reported no response. Overall, patients experienced substantial improved well-being. Brainfog and sensory overload decreased most, followed by chronic fatigue and dysautonomia. Outcomes were measured with three different measures that correlated strongly with each other. The response to SSRIs in PCS conditions was explained by seven possible neurobiological mechanisms based on recent literature on PCS integrated with already existing knowledge. Important for understanding these mechanisms is the underlying biochemical interaction between various neurotransmitter systems and parts of the immune system, and their dysregulation in PCS. The main link appears to be with the metabolic kynurenine pathway (KP) which interacts extensively with the immune system. The KP uses the same precursor as serotonin: tryptophan. The KP is overactive in PCS which maintains inflammation and which causes a lack of tryptophan. Finally, potential avenues for future research to advance this line of clinical research are discussed.
新型コロナウイルス感染後、12.5％が新型コロナウイルス感染後症候群（PCS）を発症する。 症状は、多くの臓器系が影響を受けていることを示しています。 1 年後、慢性疲労、自律神経失調症、神経学的および神経精神医学的な訴えが優勢になります。 この研究では、95 人の PCS 患者が選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) で治療されました。 この研究では探索的アンケートを使用し、患者の 3 分の 2 が SSRI に対して適度に良好から強い反応を示し、患者の 4 分の 1 以上が中等度の反応を示し、10% が無反応を報告したことがわかりました。 全体として、患者は大幅な幸福感の改善を経験しました。 最も減少したのは脳過敏と感覚過負荷で、次に慢性疲労と自律神経失調症が続きました。 結果は、互いに強く相関する 3 つの異なる尺度で測定されました。 PCS 状態における SSRI に対する反応は、既存の知識と統合された PCS に関する最近の文献に基づいた 7 つの考えられる神経生物学的メカニズムによって説明されました。 これらのメカニズムを理解するために重要なのは、さまざまな神経伝達物質系と免疫系の一部の間の根底にある生化学的相互作用と、PCS におけるそれらの調節不全です。 主な関係は、免疫系と広範囲に相互作用する代謝キヌレニン経路 (KP) にあると考えられます。 KP はセロトニンと同じ前駆体であるトリプトファンを使用します。 PCSではKPが過剰に活性化し、炎症を維持し、トリプトファンの欠乏を引き起こします。 最後に、この分野の臨床研究を前進させるための将来の研究の可能性のある道について議論します。
Method
The Medical Ethics Review Committee of Amsterdam University Medical Centers has reviewed the research, nr. 2023.0358. Based on the protocol and the documents submitted, the committee concludes that the design of the study meets the requirements arising from applicable laws and regulations, including ECTR, MDR or IVDR, WGBO (Medical Treatment Contract Act) and the AVG (General Data Protection Regulation). All methods were performed in accordance with the relevant guidelines and regulations.
The Medical Ethics Review Committee of Amsterdam University Medical Centers is registered with the US Office for Human Research Protections (OHRP) as IRB00013752. The FWA number assigned to Amsterdam UMC is FWA00032965.
アムステルダム大学医療センターの医療倫理審査委員会は、この研究を審査しました。 2023.0358。 委員会は、プロトコールおよび提出された文書に基づいて、研究の設計が ECTR、MDR または IVDR、WGBO (医療契約法)、および AVG (一般データ保護規則) を含む適用法および規制から生じる要件を満たしていると結論付けます。 ）。 すべての方法は、関連するガイドラインおよび規制に従って実行されました。
アムステルダム大学医療センターの医療倫理審査委員会は、米国人間研究保護局 (OHRP) に IRB00013752 として登録されています。 アムステルダム UMC に割り当てられた FWA 番号は FWA00032965 です。
Treatment
Patients who were interested in treatment with an SSRI and their general practitioners (GP) were informed by e-mail about the experimental nature of the treatment, the possible response to SSRIs in PCS, which SSRIs could be used, the dosage, the titration and the possible side effects. The information for patients and physicians was also posted on the website sepsis-en-daarna.nl/en/ We did not treat the patients ourselves but advised them to consult with their own (primary) physician about treatment with an SSRI. It was always important to emphasize that the SSRI in PCS was advised for other working mechanisms than for depression or anxiety symptoms. Of the SSRIs, sigma1 receptor agonists such as fluvoxamine, citalopram, escitalopram and fluoxetine were advised preferentially. This is because these drugs can reduce elevated pro-inflammatory cytokines34. We also recommended venlafaxine, which is not an SSRI, but an SNRI. From a dosage of 150 mg daily, it also acts through the dopaminergic system. It was advised to start with a low dose and depending on response and side effects, to titrate upwards carefully, until an acceptable dose was reached. We used the dose for depression as a guideline. If there were many side effects, we titrated the SSRI even more slowly, for example, adding a drop of 2 mg citalopram every two weeks. The final dosages of the SSRIs varied. Some patients ended up on 30 mg citalopram, others only on 5 mg. The same variation was also true for the other SSRIs. It has remained customized work. In case of persistent serious side effects, we advised patients and their physicians to use another SSRI, possibly after having a pharmacogenetic profile created first (Table 1).
SSRI による治療に興味のある患者とその一般開業医 (GP) には、治療の実験的性質、PCS における SSRI に対する反応の可能性、どの SSRI が使用できるか、投与量、用量設定、および使用できる SSRI について電子メールで通知されました。 考えられる副作用。 患者と医師向けの情報はウェブサイトsepsis-en-daarna.nl/en/にも掲載されたが、私たちは患者を自分で治療するのではなく、SSRIによる治療について自分の（主治医）医師に相談するようアドバイスした。 PCS における SSRI は、うつ病や不安症状以外の他の作用機序に対しても推奨されているということを常に強調することが重要でした。 SSRI のうち、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチンなどのシグマ 1 受容体作動薬が優先的に推奨されました。 これは、これらの薬剤が炎症誘発性サイトカインの上昇を減少させることができるためです34。 また、SSRI ではなく SNRI であるベンラファクシンも推奨しました。 1日あたり150 mgの用量から、ドーパミン作動性システムを通じても作用します。 低用量から開始し、反応や副作用に応じて、許容可能な用量に達するまで慎重に増量することが推奨されました。 うつ病に対する投与量をガイドラインとして使用しました。 多くの副作用がある場合は、たとえば 2 週間ごとに 2 mg のシタロプラムを追加するなど、SSRI の用量をさらにゆっくりと調整しました。 SSRI の最終投与量はさまざまでした。 最終的に 30 mg のシタロプラムを服用した患者もいますが、5 mg のみを服用した患者もいます。 同じ変化が他の SSRI にも当てはまりました。 カスタマイズ作業が残っています。 重篤な副作用が持続する場合には、おそらく最初に薬理遺伝学的プロファイルを作成した後で、別の SSRI を使用するよう患者と医師にアドバイスしました 。
SSRIとは別の薬剤はアミトリプチリン、クエチアピン、ミルタザピンの併用に対してPPI
や抗Hi薬併用のもとで副作用に配慮を置きながら治療が行われた
Results
Demographic and clinical characteristics
The mean age was 43 ± 11.5 (SD; min–max: 21–72) and women were over-represented (male–female ratio 1:5.8). 76% were living with a partner and 62% had one or more children. Over three-quarters had higher education (NL population: over one-third). The percentage of patients working in healthcare (31%) or education (18%) was significantly higher (BF = 591 en BF = 558, respectively) than in the general Dutch population: of the 10.0 million employed, 1.4 million (14%) work in healthcare, and 577,000 (5.7%) in education. Covid-19 infection, except for three patients, was without hospitalization. Before initiation of an SSRI, patients had PCS for an average of 15 ± 8.1 months (min–max: 3–36), and they were usually severely impaired. 30–40% felt numb (a dissociative symptom) or despondent because of their PCS but were not depressed (DSM-5). Two patients did develop clinical depression (first episode) and two developed an anxiety disorder (DSM-5 criteria).
76 patients (80%, n = 93) had comorbidity which is a risk factor for PCS1. See Table 2. 46 patients (49.5%) had asthma or an allergy: hay fever, mug wort (variant of hay fever), house dust, nickel, cats, other pets, grapefruit, shellfish, birds, insect bites, amoxicillin, clamoxyl, vibramycin, mold, latex, perfume, make up, gluten, sun, kiwi, plasters, nuts, peanuts, and sometimes multiple allergies simultaneously. Nine patients had an autoimmune disease: Sjogren’s, rheumatoid arthritis, Cushing’s, hypothyroidism, lichen planus, celiac disease, and high anti-nuclear antibodies (ANA); three had ME/CFS; two patients had had Epstein-Barr virus and one Dengue virus; ten had a connective tissue disorder: fibromyalgia, CRPS I, hemihypertrophy, and osteoarthritis. Seven had a psychiatric disorder, including three with AD(H)D, two with depression, and two with anxiety or panic disorder. Two patients had factor V Leiden thrombophilia.
人口統計学的および臨床的特徴
平均年齢は43 ± 11.5歳（標準偏差、最小値〜最大値：21〜72歳）で、女性の割合が多かった（男性：女性比1：5.8）。 76% がパートナーと同居しており、62% には 1 人以上の子供がいた。 4 分の 3 以上が高等教育を受けています (NL 人口: 3 分の 1 以上)。 ヘルスケア (31%) または教育 (18%) に従事する患者の割合は、オランダの一般人口よりも大幅に高かった (それぞれ BF = 591、BF = 558): 雇用されている 1,000 万人のうち、140 万人 (14%) 医療関係に従事する人が 577,000 人 (5.7%) です。 3人の患者を除いて、新型コロナウイルス感染症による入院はなかった。 SSRI の開始前、患者は平均 15 ± 8.1 か月間 (最小-最大: 3-36) にわたって PCS を患っており、通常は重度の障害を抱えていました。 30～40％はPCSのせいでしびれ（解離症状）や落胆を感じていたが、うつ病ではなかった（DSM-5）。 2 人の患者は臨床的うつ病 (最初のエピソード) を発症し、2 人の患者は不安障害 (DSM-5 基準) を発症しました。
76 人の患者 (80%、n = 93) が PCS1 の危険因子である併存疾患を患っていました。 表2を参照。46人の患者（49.5%）が喘息またはアレルギーを患っていた：花粉症、ヨモギ（花粉症の変種）、ハウスダスト、ニッケル、猫、その他のペット、グレープフルーツ、貝類、鳥、虫刺され、アモキシシリン、クラモキシル 、ビブラマイシン、カビ、ラテックス、香水、化粧品、グルテン、太陽、キウイ、絆創膏、ナッツ、ピーナッツ、そして時には複数のアレルギーを同時に引き起こすこともあります。 9人の患者は自己免疫疾患を患っていた：シェーグレン病、関節リウマチ、クッシング病、甲状腺機能低下症、扁平苔癬、セリアック病、高抗核抗体（ANA）。 3人はME/CFSを患っていた。 2人の患者はエプスタイン・バーウイルス、1人の患者はデングウイルスに感染していた。 10人は結合組織疾患を患っていた：線維筋痛症、CRPS I、半身肥大、変形性関節症。 7人は精神疾患を患っており、そのうち3人はAD(H)D、2人はうつ病、2人は不安症またはパニック障害を患っていた。 2人の患者は第V因子ライデン血小板増加症を患っていた。
Reported outcomes
Open question about outcomes
63.4% of patients (n = 93) reported decrease in symptoms after treatment with an SSRI with an improvement that was reasonable good (26.9%), good (29%), and strong (7.5%) (see Fig. 2). 29 patients (31.1%) reported improved sleep. 67 patients (72.0%) described a decrease in PEM. Four patients reported decreased gastrointestinal symptoms. In one patient, fever had disappeared, and one patient was able to chew better again. In one patient, PCS had caused her only functioning adrenal gland to fail, for which she was treated with hydrocortisone. After an SSRI, her adrenal gland recovered and she was able to taper off the hydrocortisone dosage. Furthermore, in this patient, PCS increased her TSH from 2.5 mlU/l to 5.5 mlU/l (N 0.3–4.2 mlU/l). As a result, her free T4 increased from 14 pmol/l to 19 pmol/l (high-normal). After treatment with an SSRI, her TSH and free T4 dropped back to normal. The fourteen patients with dissociative symptoms reported that these had disappeared. Finally, it is noticeable that patients often report that the SSRI produces an increase in response in the months after starting. 24 patients who took the SSRI for more than six months reported that the outcomes were maintained.
報告された結果
結果に関する未解決の質問
患者の 63.4% (n = 93) が、SSRI による治療後に症状の軽減を報告し、改善はかなり良好 (26.9%)、良好 (29%)、および強力 (7.5%) でした (図 2 を参照)。 29 人の患者 (31.1%) が睡眠の改善を報告しました。 67 人の患者 (72.0%) が PEM の減少を報告しました。 4人の患者が胃腸症状の軽減を報告した。ある患者では熱が下がり、もう一人の患者は再びよく噛めるようになりました。ある患者では、PCS により唯一機能している副腎が機能不全に陥り、ヒドロコルチゾンによる治療を受けました。 SSRI の投与後、彼女の副腎は回復し、ヒドロコルチゾンの投与量を徐々に減らすことができました。さらに、この患者では、PCS により TSH が 2.5 mlU/l から 5.5 mlU/l に増加しました (N 0.3 ～ 4.2 mlU/l)。その結果、彼女の遊離 T4 は 14 pmol/l から 19 pmol/l (正常高値) に増加しました。 SSRI による治療後、彼女の TSH と遊離 T4 は正常値に戻りました。解離性症状を患っていた14人の患者は、解離性症状が消失したと報告した。最後に、SSRI の投与開始後数か月で反応が増加したと患者がしばしば報告していることは注目に値します。 SSRIを6か月以上服用した24人の患者は、転帰が維持されたと報告した。
コロナ後遺症外来の患者様大概は診療情報提供書がない状況で相談に来られます
当院場合は主に２つに医療機関にて治療を行い奏功せずに来院されています
炎症性サイトカインをはじめ自己抗体の関与はコロナ後遺症との関連されるのは明らかでありますが、抗アレルギー剤やステロイド・免疫抑制剤でのアプローチではなく補剤である漢方薬による対症療法が行われていることが多いようです。半分程度の人は自然治癒過程にはいるので対症療法を後遺症外来で行う意義は低いでしょう。後遺症を患う期間の半年から2年という長期であることやSSRIの有用性また抗ヒスタミン薬との併用（精神科領域ではミルタザピンやアタラックスになることでしょう）を炎症（inframmation）という基軸においてく見てるという考えかた自体が未曾有の感染症の後遺症対応においてひとつの指針となる今年度における最もインパクトが強い論文であり即座に臨床現場に落とし込み苦しまれている患者様への一手となれば幸いです。
- 文部科学省「令和４年度 児童生徒の問題行動・不登校等生徒指導上の諸課題に関する調査結果」（令和５年10月４日発表）
- Carla P. Rus, Bert E. K. de Vries et al; Open access Published;02 November 2023
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